纳米粒载药系统的制备及其性能的研究
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纳米粒载药系统的制备及其性能的研究
生物制药
1201
颜飞飞
U201212613
摘要：
载药纳
米微粒是纳米技术与现代医药学结合的产物
,
是一种新
型的药物输送载体。它缓释药物、延长药物作用时间
,
透过生物屏障
靶向输送药物
,
建立新的给药途径等等
,
在药物控释
方面显示出其他
输送体系无法比拟的优势。
近年来载药纳米微粒
在临床各个领域的应
用基础研究势头强劲
,
< br>并取得了可喜的成绩。本文综述了载药纳米微
粒在临床各领域应用的研究成果
,
并对其发展应用前景进行展望。
一
.
纳米载药系统的特点
< br>
1.
提高药物的靶向性和缓释性载药纳米粒可作为异物
而被巨噬细胞
吞噬，到达网状内皮系统分布集中的肝、脾等靶部位和连接有配基、
抗体、酶底物所在的靶部位。到达靶部位的载药纳米粒，可由载体材
料
的种类或配比不同而具有不同的释药速率。
通过调整载体材料种类
或配比，
可控制药物的释放速率，
从而制备出具有靶向性和缓
释特性
的载药纳米粒。
如肿瘤血管对纳米粒有较高的通透性，<
/p>
因此可用纳米
载体携带药物靶向作用于肿瘤组织。
2.
改变药物的给药途径纳米载药系统可以改变药物
的给药途径，使药
物的给药途径和给药方式多样化。
利用聚合物
纳米颗粒作为药物载体
包裹药物，
可以保护肽类、
蛋白质或反义核酸等药物不被酶解或水解，
使药物可以口服，并可减少用药剂
量和次数。
3.
增加药物的吸收，提
高药物的生物利用度，延长药物作用的时间纳
米粒高度分散，
表
面积巨大，
这有利于增加药物与吸收部位生物膜接
触面积，纳米
粒的特殊表面性能使其在小肠中的滞留时间大大延长，
药物负载于纳米载体上可形成较高
的局部浓度，
明显增加和提高药物
的吸收与生物利用度。
而对于眼部疾病的治疗，
一般滴眼剂药物代谢
快、需反复多次给药，且增加并发症发生的几率，而纳米载药系统的
长效作用有效地解决
这一难题。
4.
增加生物膜的通透性
与一般药物的跨膜转运机制不同，纳米粒可以
通过内吞等机制进入细胞，
因此载药纳米粒可以增加药物对生物膜的
透过性，
有利
于药物透皮吸收与细胞内药效发挥，
使其通过某些生理
屏障
(
如血脑屏障
)
，到达重要的靶位点，从而治疗某些特殊部位的
病变。
5.
提高药物的稳定性药物经过载体的包裹形成了较为封闭的环境，
可
以增强药物对外界因素的稳定性。
而且纳米载药系统还可以增
加药物
的生物稳定性，
使药物在到达作用部位前保持其结构的完
整性，
从而
提高药物的生物活性。
<
/p>
6.
降低药物的毒副作用载药纳米粒的靶向性在增加局部药物浓度
的
同时降低了全身其他部位的药物浓度，
其缓释性还可以减小血
药浓度
的波动，
其高生物利用度又可以减少给药剂量，
从而大大降低了药物
的全身性毒副作用
二．纳米载药的制备
1
．制备方法
乳化聚合法
:
适用于液体聚合物单体
，常见的如氰基丙烯酸烷基
酯
( ACA)
和甲基丙烯酸甲酯
( MMA)
类，
分别在
OH
－
和
γ
－
<
/p>
射线催
化下发生分子间聚合，形成聚氰基丙烯酸烷基酯
( PACA)
和聚甲基丙
烯酸甲酯
( PMMA)
。这种方法在药学领域应用已不多。
天然高分子固化法
:
将天然高分子材
料用加热、胶凝、脱水、聚
合等方法固化，
必要时还需加交联剂
，
具有较好的生物降解性和相容
性，但存在制备困难、成本高、
质量无法控制、不能大规模生产等
缺点。
乳化－
溶剂挥发法
:
是将聚合物溶解在有机
溶剂中，药物溶解
或分散在该有机溶剂中，再将此溶液滴加到水相中进行乳化，形成
O
/W
型乳剂，所用乳化剂或表面活性剂有明胶、聚乙烯醇
( PVA
)
等，
形成稳定的乳液后蒸发除去有机溶剂。
< br>此法适合制备亲脂性药物的纳
米粒。复乳
( W /O
/W)
法可用于制备载有水溶性药物的纳米粒。
Sanchez
等
[ 5 ]
用复乳化－
溶剂挥发法制得
α
－
干扰素的
PLGA
纳
米粒，平均粒径
280 n
m
。上述两法均需高速均质器或超声乳化装置，
这些方法在实验
室规模上的制备尚可行，
但对于规模化的生产，
应采
用低耗能的乳化装置。
乳化－
溶剂扩散法
:
是溶剂挥发法的改进。
将与水混溶的溶剂
和与水不溶性有机溶剂混合作为油相，
当油相
与水相接触时，
与水混
溶的溶剂自动扩散进入水相，在两相间产
生界面紊流，界面能降低，
界面骚动，
形成更小的纳米级乳滴，
接着再固化、
分离，
即得纳米粒。
随着与水混溶的溶剂比例的增加，粒径则显著降低。
盐析法
:
一些高分子材料在某些盐类
存在时会产生盐析，故可用
于制备某些高分子材料的纳米粒。
A
llemann
等
[6 ]
用本法制
备了载抗
精神病药
savoxepine
的聚乳酸
( PLA)
纳米粒，包封
率达
95%
。该法制
备工艺简单，避免
了有机溶剂残留，产率高，易于规模化生产。
纳米沉淀法
:
将药物和聚合物溶于适
当的溶剂中，加入另一种
聚合物的非溶剂，
聚合物材料因溶解度
下降可沉淀出来，
将药物包裹
形成纳米粒。常用的非溶剂为水。
高压乳匀法
:
早期应用于脂肪乳等制备，其分散过程集合了涡
旋、空化、剪切、碰撞和强烈混合等
多种作用，在制备过程中可完成
灭菌，能满足大规模生产的要求。
Nathalie
等
[7 ]
将亲水
性药物盐酸普
萘洛尔采用此法成功制得了高包封率
PLGA
纳米粒。
超临界流体技术
:
将聚合物或药物溶
解在超临界液体中，当该
液体通过微小孔径的喷嘴减压雾化时，随着超临界液体的迅速汽
化，
即析出固体纳米粒
[ 8
]
。
该法常用于相对分子质量在
10
000
以下的聚
乳酸纳米粒的制备，
但不适合于相对分子质量更大的聚乳酸，
因为大
多数药物和载体
材料在超临界液体中不溶解。
此法使用对环境无害的
溶剂，
并且有利于制备出无有机溶剂残留的粒子，
故越来越引人注目，
但超临界技术比较复杂，工艺条件控制难度大。
机械粉碎法
:
主要包括高能球磨法、
超声喷雾法、高能振动磨
加湿法、超音速气流、胶体磨法、微射流设备法等。所有机械粉
碎要
达到纳米级都比较困难，
对设备要求较高，
还需注意与设备的长时间
接触对设备的腐蚀可能造成制品的污染。此法可用于大
生产。
三
.
部分研究成果摘要如下：
1.
载阿霉素壳聚糖纳米粒
(1)
通过对一系列影响壳聚糖纳
米粒粒径因素的研究
,
确定了以离
子交
联法制备粒径较小壳聚糖纳米粒的最佳条件。
在最佳条件下制得
的纳米粒粒径最小
,
体积平均粒径为
1
83nm,
粒径分布较集中
,
可满足<
/p>
纳米粒载药体系的要求。经
TEM
观察<
/p>
,
粒子成球性好。红外光谱研究
显示
,
壳聚糖分子的氨基与
TPP
的磷酸基之间有较强的静电结合作用。
(2)
采用先使阿霉素与
TPP
形成复合物
,
再将其包封于壳聚糖纳米粒<
/p>
中的方法可使阿霉素包封率大幅度提高。
确定了制备高包封率载阿
霉
素壳聚糖纳米粒的最佳条件。
在优化条件下制备的壳聚糖载阿
霉素纳
米粒
,
阿霉素包封率为
82.73%,
载药量
17.2%,
纳米粒体积平均粒径为
193nm,
粒子成球性好
,
粒径分布均匀。纳米粒表面电位值为
+52.1mV,
粒度稳定性好
,
长时
间放置粒径无变化。
(3)
载阿霉素壳聚糖纳米粒的体外释放研究表明
:
阿霉素的体外释放
呈三段模式
,
先是
初期的快速释放
,
接着是一近匀速释放
,
最后是缓慢
和持续的长时间释放。按
Higuchi
方程能较好地描述壳聚糖纳米粒的
体外释放曲线
,
纳米粒具有良好的缓释作用。阿霉素用量、壳聚糖脱
乙酰度及分子量对纳米粒阿霉素释放速度有影响。
(4)
用四唑盐
< br>(MTT)
比色法研究了载阿霉素壳聚糖纳米粒的体外抑瘤
活性
,
与阿霉素注射剂相比
,
载阿霉素壳聚糖纳米粒可提高阿霉素的生
物利用度。
< br>
——《抗癌药物纳米粒载体系统的制备及其性能的研究》
蒋新宇
2
.
胰岛素乳酸
/
羟基乙酸共聚物纳米粒
（
1
）
目
的
探索可生物降解乳酸
羟基乙酸共聚物
[poly(lactic
co
glycolicacid)
,PLGA]
< br>纳米粒作为大分子蛋白质类口服给药系统
的可能性。
（
2
）
方
法
用复乳溶剂挥发法制备了胰岛素乳酸
羟基乙酸共聚物
纳
米
粒
(INS
PLGA
NPs)
;
光
子
相
关
光
谱
法
测
定
了
平
均
粒
径
;HPLC
法测定了胰岛素的包封率
;
放射免疫法研究了纳米
粒的载药方式
;
考察了
INS PLGA
NPs
的体外释放特性
;
评价了
口服给予纳米粒对糖尿病大鼠降血糖作用。
（
3
）
结
果
以
1%poloxamer
188
为乳化剂制备的纳米粒
,
平均粒径
为
14 9 6nm ,
多分散度为
0 0 9,
包封率为
4 2 8%
同时抗体捕
捉实验发
现纳米粒主要以吸附方式载药
;
胰岛
素的体外释放
分为两相
;
以
10u·
kg-
1
的剂量给予该纳米粒
,4h
后血糖浓度
显著降低
(P <0 0 5 )
,10h
血糖降至最低
,
药理相对生物利用度
(10 3± 0 8) %
。
（
4
）
结
论
PLGA
NPs
可能成为大分子蛋白
质药物口服给药的新型
载体。
——《
胰岛素乳酸
/
羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及口服药效
学研究》
潘妍
3.
胰
岛素肠溶
PLGA
纳米粒
（
1
）目的
制备肠溶胰岛素
PLGA
纳米粒
,
并对其理化性质、体外释
药以及在正常大鼠体内的降血糖效果进行研究。
（<
/p>
2
）
方法
<
/p>
采用改良的乳化溶剂扩散法分别制备了胰岛素
PLGA
纳米
粒和肠溶胰岛素纳米粒
(PLGA HP55
NP
、
PLGA HP50
NP)
。通过激光粒