CLOCK基因简介
captain是什么意思-
生物钟基因简要概述
昼夜节律是自然界最普遍的一种自然现象
,
< br>它的存在使生物体的生理、
生化、
行为等生命现象表现为
以
24 h
为周期的振荡。昼夜节律发生的物质基础是分子<
/p>
计时器
,
即昼夜节律生物钟
(circadian
clock)
。
它由一组特异的核心元件组成
, <
/p>
包括
Clock
、
Bmal1
、
Pers
、
Crys
、
Tim
等
基因及其相关蛋白产物
[1]
。生物节律
的基本分子机制
,
是这些核心元件构成的转录
-
翻译负
反馈环。
这个机制本质上
是内源性的
,
但同时会受环境信号
,
尤其是光信号
的导引。
哺乳动物的主生物钟
被定位在下丘脑视交叉上核
( suprachiasmatic nuclei, SCN)
,
当它受到异常刺
激后
,
机体的昼夜节律可发生改变
,
严重时会导致疾病。
但到目前为止
,
维持生
物钟运行的确切分子调控过程还不清楚。
人类下丘脑视交叉上部具有特化的神经核团，即
SC
N
，是生命活动的时序控
制器，
它们通
过神经递质内分泌和体液途径影响周围器官和组织，
控制和调节着
睡眠和觉醒、
代谢、
内分泌、
细胞增
殖分裂和凋亡
,
以及免疫等各个层面
,
使生
命活动在时序上协调有序。
[2]
而操控这些生
命活动有序性进行的正是
Clock
基因、
Bmal1
基因、
Crys
基因等
一系列生物钟基因。
其中
Clock
基
因是惟一的
,
也是最早
用正向遗传法
鉴定出的。它是动物近日节律
(circadianrhythm)
的必要调控者
,
在节律时钟的组织中起着中心作用。
[3]
Clock
基因的结构
1994
年美国西北大学
Takahashi
教授领导的研究小组发现
,
单个的碱基突变
可导致小鼠的生物钟节律丧失
,
他们
将这个半显性突变定位于第
5
号染色体的
Clock
基因上
[4]
1997
年
5
月
Cell
杂志报道了美国西北大学的
Taka
hashi
研究小组
成功克隆了小鼠的生物钟基因。
1999
年
4
月
Genonics
杂志报道了美国西北大学的
T
akahashi
研究小组对人类
Clock
< br>基因
(hCk)
的克隆结果。至此人们对人类生物钟
基因中
Clock
基因的真实结构以及其所
编码的
Clock
蛋白有了深入的认识。
Takahashi
教授领导的研究小组通过搜索
EST
数据库
,
下丘脑
cDNA
文库筛选
,
得
到了人类
cDNA
编码的
CLOCK
蛋白。
人
CLOCK
蛋白编码序列为
2538
bp,
其中
89%
< br>与鼠
类似
;846
个氨基酸残基
,
其中
96%
与鼠的
CLOCK
蛋白一致。
放射杂
交图谱分析发现
,
hClk
位于
4
号染色体长臂
(4q12),
含
20
个外显子
,
其内含子
/
外显子的组成也
与小鼠一样
。
hClk
也有
bHLH
结构域
(
氨基酸
50~
81)
和
PAS
结构域
(
氨基酸
115~
318),
及临近螺旋
)
环
)
螺旋的调节
DNA
域
(
氨基酸
35~
50),
C
端还有
一个富含谷
氨酰胺的结构域
(
氨基酸<
/p>
500
~
846)
。
Northern
b
lot
分析揭示大部分组织中
Clock
的一个占主导地位的
1010
kb
转录产物和一个主要的
810
kb
转录产物
,
在睾丸、
骨骼肌较多
,
而在肺、肝和胸腺中最少。一个较少的
410 kb
转录产物仅在睾丸
中检测到。
[5]
Clock
基因的表达与调控
Clock
基因在其编码的氨基酸序列中存在着多个保守区域
,
包括
bHLH
、<
/p>
PAS-
A
、
PAS-
B
和
C
末端的富
Q
区。像其他的
bHLH
转录因子一样
,bHLH
-
PAS
区的转录
因子成员先结合
DNA
并转录调节接下来的聚合
,
研究结果表明这个转录因子家族
在核信号形成和转录上起着重要作用
[6
、
7]
。
这些基因一旦被引导
,
就会通过自
我调节在适当的组织维持表达水平
,
至少
2
个其它的
bHLHPAS
蛋白
ar2yl
羟受体
(AHR)
和垂体诱导因子
A(HIFA)
是这样
的
(Nambu
等
,1991)
。
在哺乳动物中
,
Clock
基因的转录与转录激活因子
DBP (
白蛋白启动子结合
蛋白
D
成分
)
和肝脏中的脂肪基因
7 -
a
羟基化酶相关。分离受生物
clock
基因控
制的下游靶基因
,
分析其结构
,
有助于理解生物节律起搏器对输出途径的影响。