遗传性疾病与儿童生长发育障碍
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遗传性疾病与儿童生长发育障碍
?
李辉
首都儿科研究所生长发育研究室，北京
100020
摘
< br>要：许多遗传性疾病在临床上表现为生长发育障碍，随
着遗传分子生物学的发展，
应用新一代检测技术对病因及发
病机制的研究，使越来越多以前不明原因的生长发育障碍
得
到了有效的病因诊断和鉴别。为提高儿童保健实践中对遗传
性
疾病的诊疗水平，需重视临床症状性资料的收集和分析、
熟悉常规诊疗路径、充分理解和
恰当选择新的诊断技术。
关键词：遗传性疾病；
儿童；
生长发育障碍
生长发育是儿童的基本
生理特征，包括了身体形态发育和器
官功能发育，主要表现在骨骼生长、精神运动发育以
及性发
育。整个生长过程受遗传基因、内分泌、营养、疾病以及生
活环境的影响，因此，生长发育状况是反映儿童健康的一面
镜子，生长发育监测是儿童
保健工作中最基本的工作内容。
随着儿童传染性疾病及常见营养性疾病的大幅度下降，各
种
内分泌疾病、遗传与代谢性疾病、出生缺陷、低出生体重儿
以
及过敏性疾病等逐渐成为影响儿童正常生长发育的常见
原因。面临疾病谱的改变，儿童保
健医生需要提高儿童保健
实践中对生长发育障碍性相关疾病的认识，以便实现早期发
现、早期诊断或转诊以及有效干预和科学化管理。
1
遗传基因与生长发育
生长发育是一个
复杂的生物学过程，它基于遗传基因的表达
调控、细胞分裂增殖。人体的发育、分化是细
胞中的
DNA
分子所携带的遗传信息依照精确的时空程序与环境
相互作
用、逐步表达的结果。当遗传信息改变了表达程序而出现错
误时，就会导致人体某些器官结构和功能异常，引发疾病甚
至死亡。这类由遗传物质缺
陷导致的疾病称之为遗传病
[1]
。
目前已知的遗传性疾病有
6 500
多
种，分单基因遗传病、多
基因遗传病、染色体病、线粒体遗传病、体细胞遗传病及表
观遗传病
[2]
。大多数遗传性疾病在婴幼
儿和儿童期起病，因
此通常表现出生长发育障碍，如体重增长不良或增长过速，
生长迟缓
/
身材矮小或生长过速
/
身材高大，头围过小或过大、
智能发育迟缓与智力低
下、运动发育障碍、身体比例异常、
骨骼畸形以及性发育异常等。随着分子遗传学和分子
生物学
的飞速发展，新的检测技术不断涌现并用于探究许多疑难疾
病的病因和发病机制，为越来越多的遗传性疾病的早期发
现、诊断与有效防治开拓了新
途径，也为优生优育工作的开
展提供了理论与实践的科学依据。
2
与生长障碍相关的遗传性疾病的临床诊断思路
遗传病的种类繁多，表型复杂，即使是同一种遗传病也可有
不同的临床表型，而
类似的临床表型也可由不同的遗传病所
致。因此，遗传性疾病的早期诊断是一个普遍性难
题。大多
数遗传病在婴儿或儿童期就有体征和症状表现，并且常伴有
特异性的症候群，因此，通过仔细观察外貌特征、详细询问
病史、认真体格检查，结
合营养和发育评价，可为诊断和鉴
别诊断提供初步线索。遗传性疾病常见的临床表征有：
智力
低下；身材矮小；先天骨骼畸形
(
如脊柱侧弯、四肢短小、短
指、大头、小头等
)
；特殊面容、五官异常
(
如三角脸、一字
眉、眼距宽、小眼、突眼、低耳位、耳聋、小耳、鞍鼻、高
鼻、长人中、短人
中、小下颌、高腭弓、唇腭裂、牙齿发育
不良等
);
颈蹼、颈短；盾型胸；外生殖器异常
(
如隐睾、
两性
畸形、尿道下裂
)
；内脏畸形
(
如心脏畸形、马蹄肾等
< br>)
；过度
肥胖、出生低体重或巨大儿；精神状态异常；肌
张力过高或
过低；运动功能障碍；皮肤病变或颜色异常等。如果生长发
< br>育明显落后或伴有复杂的表型特征，则可疑遗传性疾病。
染色体病一般有先天性多发畸形、智力发育和生长发育迟
缓，
有的还有特异的皮肤纹理改变。
性染色体异常表现为内、
外生殖
系统的异常或畸形以及生育功能障碍等，如尿道下
裂、阴蒂肥大等外生殖器畸形、性腺发
育不全、第二性征不
发育等。先天性代谢缺陷患者临床表现多样，如果在新生儿
期出现嗜睡
/
昏迷、反应差、吃奶差、恶心呕吐
、腹泻、黄疸
持续不退、惊厥、肌张力过低者，均要注意排查有无代谢性
疾病；在婴幼儿期，如果出现智力低下、运动发育障碍、喂
养困难、肝脾肿大、
腹胀腹泻和肝功能异常，代谢紊乱如低
血糖、高氨血症、代谢性酸中毒、铜中毒和乳酸酸
中毒等；
容貌异常、毛发皮肤色素改变、尿液有特殊气味等，应怀疑
是否患有遗传代谢病。
根据临床获得的症状、体征及精神
运动等功能评估数据，做
出初步的临床判断后选择相应的实验室检测和影像学检查
进行相关病因的诊断和鉴别诊断。如可疑遗传代谢病，需进
行常规的血
、尿液及全套生化检验，有问题者进一步血串联
质谱、尿气相质谱筛查，酶活性测定、基
因测序等以逐步明
确诊断
[3]
。对生
长发育迟缓、智力落后、性发育异常、特殊
面容及体型异常、多发畸形等需要做染色体检
查，如高分辨
染色体检查未发现所有染色体形态和结构异常，可进一步做
基因检测以发现微小的基因缺失或突变
[4-5]
。<
/p>
随着精准医学的兴起，新的分子遗传检测技术不断引入临床
应用，
如定量
PCR
技术、
基因芯片技术、
基因测序技术等
[2]
，
如何选择恰当的检测方法和检测项目以提高检测的临
床有
效性和特异性、如何有效解读和分析大量的检测信息，以及
如何避免盲目大撒网带来的高额医疗费用等，是临床医生面
临的挑战
[6]
，需要加强新知识的学习，注重临床病历资料的
系统
性收集、管理和分析，不断提高遗传性疾病的临床诊疗
水平，以适应未来基于症状等疾病
诊断的常规模式与基于病
因诊断的精准模式相结合的新型医疗模式
[7]
。
3
与身材矮小相关的遗传性疾病
身高是
反映身体形态发育、骨骼生长的主要指标，
80%
由遗
传基因调控
[8]
。人群中至少有
3%
的人身材矮小，按身体均
称性可将矮小症分为两
大类，一类为均称性矮小，如宫内发
育迟缓
(IUGR/SGA
)
、特发性矮小
(
家族性矮小、体质性
发育
延迟、基因相关性矮小症
)
、内分
泌疾病
(
生长激素缺乏症、
甲状腺功能
减低、
性早熟、
垂体多功能低下等
)<
/p>
、
染色体疾病
(Turner
综合征、唐氏综合征等
)
及各种慢性疾病导致的生
长
迟缓。
另一类为身体不匀称伴外观异常，
如遗传性骨病
(
软骨
发育不良、成
骨不全、脊柱骨骺发育不全、骨硬化症、条纹
状骨病、变形性骨发育不良等
)
、遗传代谢病
(
粘多糖贮
积症、
粘脂贮积症、范可尼综合征、低血磷性佝偻病、维生素
D
依
赖性佝偻病、
糖原累积症、
肾小管性酸中毒等
)
及遗传性畸形
综合征
(
如
Bloom
综合征、
Noonan
综合征、
Silver-Russell
综
合征、
Dubowitz
综合征、
Cornelia de lange
综合征、
Leri-Weil
综合征等
)
。
目前虽然许多遗传性疾病缺乏有效的治疗方法，但仍有一些
疾病
如果早期发现、早期干预是可以明显改善预后、提高生
活质量的。下列几种疾病在儿童保
健门诊相对多见，应提高
诊断能力。
3.1
先天性卵巢发育不全
又称
Turner
综合征，
是最常见的
性染色体病，也是女童矮小的常见原因之一。活产女婴发病