95%可信限的计算
-
根据稳定性试验检测的含量数据，以标示量（％）对时间进
行直线回归，
得回归方程，求出
各时间点标示量得计算值
< br>（
Y
）
,
然后计算标示量（
Y
）
95
％单侧可信限的置信区间，
Y±
ZZ
＝
tN-
2*S*√1/N+(X
-
X)2/∑(Xi
- X )2
式中
tN-2
为概
< br>率
0.05
，自由度
N-2
的
t
单侧分布值，
可以从统计学书中
查到，
N
为数组；
S
＝
√Q/N
-2 Q=LYY-bLxy
；
b
为直线斜率；
LYY
为
Y
的离差平方和；
Lxy
为
xy
离差乘积和。
LYY
＝
∑y2
-
（
∑y
）
2/NLxy=
∑xy
-
（
∑x
）（
∑y
）
/N
式
中
X
为给定自变
量；
X
为自变量
X
的平均值。
将有关点连接可得出分布于回
归线两侧得曲
线。取质量标准中规定的含量低限（根据各
品种实际规定限度确定）与
置信区间下界线相交
点对应的
时间，
即为药物的有效期。根据情况也可拟何为二次方程或
三次方程或对数函数方
程
维持化学药品稳定性的建议
药
品的有效期是指市售包装药品在规定的贮存条件下放置，药
品的质量仍
符合注册质量标准
的时间段。药品的有效期要
综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的统计分析，最
终一
般以长期试验的结果来确定。
基于商业需要，生产企
业通常希望将化学药品的有效期订得更长久，但却往往忽略<
/p>
一些
可能影响药品质量和安全性的因素
，如较少考虑所销
售区域的高温、高湿、强光等特殊气候
环境对药物稳定性
影响等。只有对上述问题进行综合考虑，细致分析
，才能合
理确立化学药
品的有效期。
重视稳定性试验基础
稳定性
试验基础是指加速试验和长期试验的设计应合理，样品的批
次和规模应符
合要
求，考察项目应全面且具有灵敏性，各
< br>项目的分析方法应经过充分验证，测试数据应准确等。
没
有以上这些试验基础，是无法准确确定药品有效期的，也无
法
保证上市后产品在一定时期
内的质量和安全。
例如，某
延长药品有效期
(
由
2
4
个月延长至
36
个月
)
的补充申请，
使
用的样
品批次仍
为该药申请注册上市的中试规模产品，这
种做法欠妥。正确的做法是，生产企业在药品被批
准上市
后应用大生产规模的批次继续进行该药品的长期试验，在补
充申请延长该药品的有效
期时，需提供其大生产规模稳定
性数据才有可能支持
36
个月的有效期申请。
还有一种较常<
/p>
见的情况是，在建立或延长药品的有效期时，该药品的长期
试验缺
少对有
关物质或降解产物等关键指标的考察，由于
无法全面评价药物质量随时间延长而发生的变
化
，因此其
延长有效期的申请无法得到支持。
考虑特定气候的影响
目
前，药品稳定性长期试验所采用的一般条件是根据国际气候
带制定的。
Paul Schumacher
在
1972
年，
Wolfgang Grimm
在
1986
和
1998
年根据国际四个不
同气候带，
定义了四个
稳定性长期试验的条件。在这四种气候带中，对于药品的质
量保证而
言，条件最苛刻的是第四种
气候带，即高温又高
湿的环境。上述条件被一些国家所采用并逐
渐成为药品稳
定性研究的标准。
200
5
年
10
月日内瓦举行的世界卫生
组
织
(WHO)
关于药物
制备规范专家委员会第四次会议建议，
将气候带<
/p>
IV(
湿热带
)
分为
IVA(
湿热带
)
和
IVB(
高湿
热带
)
两个气候带，其中
IVA
的长期稳定性条件为
30°C/65%
RH
，
IVB
为
30°C/75% RH
。
考虑到我国各地平均的温度
和湿度，
我国
《化学药物稳定性研究技术指导原则》
(
以下
简
称《指导原则》
< br>)
采用的是第二种气候带
(
地中
海气候，亚热
带
)
。国内申报资料中的
长期
试验条件通常为：
25
℃
±
2
℃，
60%RH±
10%RH
。
但这仅是一般要求，
起草
《指导原则》
时
有关人士并没有考虑一些特殊情况。
我国地域辽阔，东西
经度和南北纬度跨度很大，各地间的气候有
很大差异，如海
南与东
北
(
如黑龙江省
)
、西北<
/p>
(
如新疆
)
等在
温度、湿度、光
照等方面的差别就比较显著，如果细分
一下，我国局部区
域应处于气候带
III(<
/p>
干热带
)
，
甚至
是
IV
。
同一药品在这几个
地方的稳定
性可能会不同，在制定药品的有效期
时，就需
要考虑这些差别，有可能同样药品在这几个不
同地区使用
时具有不同的有效期。如果忽略这些差别，同时在长期试验
设计时也没有考察某
些高温、高湿、
强光等苛刻气候条件
的药品质量的稳定性，则很可能在这些特殊气候环境下
储
存和销售使用药物时，出现有效期内产品质量不
合格的情
况。
人用药品注册技术要求
国际协调会
(ICH)
颁布的稳定性
试
验指导原则中
Q1F“
国际气候
带
III
和
IV
地区注册申报
稳定性数据
”
针对气候带
II
I
和
IV
的稳定性注册数据进行了