人类染色体
-
第九章
人类染色体
染色体（
chromosome
）是遗传物质
(
基因
)
的载体。它由
DNA
和
蛋白质等构成，具有储存和传递遗传
信息的作用。真核细胞的基因大
部分存在于细胞核内的染色体上，通过细胞分裂，基因随
着染色体的
传递而传递，从母细胞传给子细胞、从亲代传给子代。各种不同生物
的染色体数目、形态、大小各具特征；而在同种生物中，染色体的形
态、
数目是恒定的。所以，染色体数目和形态是物种的标志。
Mammalian chromosomes have two
biological functions
To perpetuate the
hereditary material during development of an
individual.
By replicating and ensuring
that duplicated equally between daughter cells
during mitotic cell division, they
perpetuate the DNA within the cells of
an individual during development,
growth and cell turnover.
To shuffle
the hereditary material between successive
generations. This is
achieved by
meiotic mechanisms entailing independent
assortment of and
recombination between
parental homologs.
对人类染色体的研
究已有较长的历史
。
1888
年德国解
剖学家
Waldeyer
根据细胞有丝分裂和生殖细胞减数分裂
观察到的现象，
提出
了染色体这一名词。但由于实验技术和研究
方法的限制，对人类染色
体数目的确定经历了漫长的历程，
直到
1956
年，
Tjio
和
Leven
的实验
才明确证
实了人类体细胞的染色体数目为
46
条。此后染色体技术很
快被应用于临床。
1959
年
Lejeune
对
3
例
Down
综合征患儿进行了染
色体检查，发
现患者比正常人多了一条第
21
号染色体，从而确诊了
第一例染色体病；
1960
年又发现了慢性粒细
胞性白血病患者的
Ph
小
体；
1968
年，
Q
显带技
术问世，并相继出现了各种染色体显带技术，
提高了染色体分析的精确性，发现了一些过
去所不能发现的染色体结
构异常；
1976
年高分辨显带技术的出现，加速了染色体研究的步伐。
80
年代末分子生物学研究迅速发展，
并与细胞遗传学结合，
出现了
分
1
子细胞遗传学这一新的研究领
域。分子细胞遗传学是综合利用细胞遗
传学和分子遗传学技术或结合其它某种技术以解决
单独应用细胞遗
传学技术无法解决的染色体异常或变异。目前可以从检测单个碱基突
变至
10kb
DNA
的缺失，扩大到检测更大的
DNA
缺失，从基因水平
上揭示各种遗传病的本质。
第一节
人类染色体的基本特征
一、染色质和染色体
染色质
（
chromatin
）
和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、
执行不同生理功能时不同的存在形式。在
细胞从间期到分裂期过程
中，染色质通过螺旋化凝缩（
cond
ensation
）成为染色体，而在细胞从
分裂期到间期过程
中，染色体又解螺旋舒展成为染色质。
（一）染色质
染色质是间期细胞核中伸展开的
DNA
蛋白质纤维。
间期细胞核的
染色质可根据其所含核蛋白分子螺旋化程度以及功能状态
的不同，分
为常染色质（
euchromatin
）和异染色质（
heterochromatin
）
。
1
．常染色质和异染色质
常染色质在细胞间期螺旋化程度低，
呈松散状，染色较浅而均匀，含有单一或重复序列的
DNA
，具
有转
录活性，常位于间期细胞核的中央部位。异染色质在细胞间期螺旋化
程度较高，呈凝集状态，而且染色较深，多分布在核膜内表面，其
DNA
复制较晚，含有重复
DNA
序列，很少进行转
录或无转录活性，
是间期核中不活跃的染色质。异染色质通常具有三个特点：①在细胞<
/p>
间期处于凝缩状态；②是遗传惰性区，只含有不表达的基因；③复制
时间晚于其它染色质区域。异染色质又分为两种：一种称为结构异染
色质（
constitutive
heterochromatin
）或称专性异染色质。结构异染色
质是异染色质的主要类型，这类异染色质
在各种细胞中总是处于凝缩
状态
（正异固缩）
< br>,
一般为高度重复的
DNA
序
列，
没有转录活性，
常
见于染色体的着
丝粒区、端粒区、次溢痕以及
Y
染色体长臂远端
2/3
区段等；另一种叫功能异染色质或称为兼性异染色质（
< br>facultative
2
heterochromatin
）
，
这类染色质是在特定细胞或在一定发育阶段由常染
色质凝缩转变而形成的。在浓缩时，
基因失去了活性，无转录功能；
当其处于松散状态时，又能够转变为常染色质，恢复其转
录活性（负
异固缩）
。如
X
染色质就是一种兼性异染色质（表
9-1
）
。
表
9-1
常染色质与异染色质的特性比较
特征
数量和分布
常染色质
一般占染色体的极大部分
异染色质
一般占染色体的少部分
,
位于着丝粒
区、端粒、核仁形成区，染色
体的中
间、末端及整个染色体臂
染色反应
DNA
复制
凝缩程度
固缩行为
正常染色反应
正常复制
折叠疏松
间期解螺旋，
分裂时形成螺旋，
分
裂中期达到高峰
组成特性
含单一和重复序列，能进行转录
结构
异染色质含重复和非重复
DNA
，
不能
转录；功能异染色质含有活动基
因，有转录活性
化学性质
无差别
无差别
特有染色反应
晚复制
折叠紧密
异固缩（正、负异固缩）
2
．性染色质
性染色质（
sex chromat
in
）是
X
和
Y
（染色体）在
间期细胞核中显示出来的一种特殊结构。包括<
/p>
X
染色质和
Y
染
色质。
（
1
）
X
染色质（
X
chromatin
）
：
1949
年
Barr
等人在雌猫神经元
细胞核中发现一种浓缩小体，在雄猫中则见不到这一结构。进一步研
究发
现，除猫以外，其它雌性哺乳类动物（包括人类）间期细胞中也
同样存在这种显示性别差
异的结构。而且不仅是神经元细胞，在其它
细胞的间期核中也可以见到这一结构。
称之为性染色质，
也称
X
染色
质或
X
小体（图
9-1
）
。
图
9-1
X
染色质
A
、
B
、
C
、
D
、
E
：分别为含
0
、
1
、
2
、
3
、
4
个
X
染色质
正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深，大小约
3
为
1
<
/p>
m
的椭圆形小体，即
X
< br>染色质。正常男性则没有
X
染色质。为
< br>什么正常男女性之间的
X
染色质存在差异？女性两个
X
染色体上的
每个基因的两个等位基因所形
成的产物，
为什么不比只有一个
X
染色
体半合子的男性的相应基因产物多？为什么某一
X
连锁的突变基因
纯合女性的病情并不比半合子的男性严重？
< br>1961
年，
Mary Lyon
提出
了
X
染色体失活的假说（
Lyon
假说）对这些问题进行了解释。
Ly
on
同时也注意到间期核内
X
染色质数
目总是比
X
染色体数目少
1
，即
XX
者有
1
个
X
染色质，
XXX<
/p>
者有
2
个
X
染色质。因此，两个
X
染
< br>色体中有
1
个
X
染色体是异固缩的，
并且是迟复制的。
在细胞代谢中，
异固缩的
X
染色体没有活性，只有
1
个
X
染色体有活
性。在异常细
胞中具有的额外
X
染色体
也无活性。对于正常男性，单个的
X
染色
体不发生异固缩，而且任何时候都是有活性的，故无
X
染色质
。
X
染色质在临床上有重要的应用价
值，
如可根据
X
染色质的有无
来鉴别胎儿性别，特别对
X
染色体数目异常的个
体，且为嵌合体时，
X
染色质分析可为分析者节省时间，并提高
分析准确率。
Lyon
假说的要点如
下：
①失活发生在胚胎发育早期
（人类晚期囊
< br>胚期——约第
16
天左右）
；②
X
染色体的失活是随机的，异固缩的
X
染色体可以来自父亲也可以来自母亲；③失活是完全的，雌性哺乳动
物体细胞内仅有一条
X
染色体是有活性的，另一条
X
染色体在遗传
上是失活的；④失活是永久的和
克隆式繁殖的。一旦某一特定的细胞
内的
X
染色体失活，
那么由此细胞而增殖的所有子代细胞也总是这一
个
X
染色体失活。如果是父源的
X<
/p>
染色体失活，则其子细胞中失活
的
X
染色体也是父源的，
所有这个细胞的子代细胞中都将表达有活性
的母源
X
染色体。在一个正常女性的细胞中
，失活的
X
染色体既有
父源的，也有母
源的。因此，失活是随机的，但却是恒定的。
需要指出的是，
虽然
X
染色体失活通常是随机的，
但结构异常的
X
染色体，如有缺失的
X
染色体是优先失活的；另一方面，在
X
染
色体平衡易位携带者个体中，
通常是正常
的
X
染色体优先失活。
另外
值得注意的是，虽然
X
失活是广泛的，但并不是完
全的，失活的
X
染色体上基因并非都失去了活性，有一部分基因
仍保持一定活性。据
4
估计，人类
X
染色体上约有
1/3
的基因可能逃避完全失活（图
9-2
）
。
因此当
X
染色体数目偏离正
常数目时，
个体就表现出了多种异常临床
症状。如
47
，
XXY
的个体不同于
46
，
XY
的
个体；
47
，
XXX
< br>的个体
不同于
46
，
XX
的个体，而且
X
染色
体越多时，表型的异常更严重。
图
9-2
逃避失活基因
（
2
）
Y
染色质（
Y chromatin
）
：正常男性的间期细胞用荧光染料
染色后，
在细胞核内可出现一强荧光小体，直径为
0.3
m
左右，称为
Y
染色质或<
/p>
Y
小体（图
9-3
）
。
Y
染色体长臂远端部分为异染色
质，可
被荧光染料染色后发出荧光。这是男性细胞中特有的，女性细胞中不
存在。
细胞中
Y
染色质的数
目与
Y
染色体的数目相同。
如核型为<
/p>
47
，
XYY
的
个体，细胞核中有两个
Y
染色质。
Y<
/p>
染色质在性别鉴定和
Y
染色体数目异常的
分析中也有重要的应用价值。
图
9-3
Y
染色质
（二）染色体
染色质由无数个重复的
核小体亚单位（
nucleosome
）构成的。核
小体是
4
种组蛋白（
H2
A
、
H2B
、
H3
、
H4
各
2
个分子）组成的八聚体核
心表面围以长约
146bp
的
DNA
双螺旋所构成
的，此时
DNA
分子被压缩
了
6
倍。组蛋白
H1
位于
相邻的两个核小体的连接区
DNA
表面，核小体
进一步折叠或卷曲产生
1/40
倍压缩的
30nm
纤维状结构，
相当于基本染
色质丝。染色质丝进一步螺旋化，形成环状结构，这些环的基部附着
于非组蛋白
构成的“支架”上。这种纤维的直径约为
240nm
，它可能<
/p>
是间期染色体的最终包装水平，称为染色单体丝。染色体包装的最后
阶段发生在细胞进入有丝分裂或减数分裂时。染色单体丝通过围绕中
心轴螺旋缠绕和向
染色体中心方向的压缩作用形成染色体。至此，几
厘米长的
DN
A
成为了几微米长的染色体，
其长度约为原来的万分之一
5
（图
9-4<
/p>
）
。这种有效的包装方式，使细胞在分裂过程中能够把携带遗
传信息的
DNA
从染色体形式平均分配给子
细胞。
图
9-4
从
DNA
到染色体水平的压缩过程
二、人类染色体的数目、结构和形态
（一）人类染色体的数目
生物的不同
物种其染色体数目各不相同，而同一物种的染色体数
目是相对恒定的。
< br>例如，
果蝇的染色体数目为
6
，
小鼠染色体数为
40
。
染色体数目的恒定对维持物种的稳定性具有重要意义，染色体数目也
是物种鉴定
的重要标志之一。
在真核生物中，一个正常生殖细胞（配子）
中所含的全套染色体
称
为
一
个
染
色
体
组
，
其
上
所
包
含
的
全
部
基
因
称<
/p>
为
一
个
基
因
组
（
genome
）
。具有一个染色体组的细胞称为单倍体（
haploid
）
，以
n
表
示；具有两个染色体组的细胞称为二倍体（
d
iploid
）
，以
2n
表示。人
类正常体细胞染色体数目是
46
，
即
2n=46
条，
正常性细胞
（精子或卵
子）中染色体数为<
/p>
23
条，即
n=23
条。
（二）人类染色体的结构、形态
在细
胞增殖周期中的不同时期，染色体的形态结构不断地变化
着。在有丝分裂中期的染色体的
形态是最典型的，可以在光学显微镜
下观察，常用于染色体研究和临床上染色体病的诊断
。
每一中期染色体都具有两条染色单体（
chromatid
）
，互称为姐妹
染色单体，它们各含有一条
DNA
双螺旋链。两条单体之间由
着丝粒
（
centromere
）相连
接，着丝粒处凹陷缩窄，称初级缢痕（
primary
con
striction
）
。
着丝粒是纺锤
体附着的部位，
在细胞分裂中与染色体的
运动密切相关，失去着
丝粒的染色体片段通常不能在分裂后期向两极
移动而丢失。着丝粒将染色体划分为短臂（
p
）和长臂（
q
）两部分。
在短臂和长臂的末端分别有一特化部位称为端粒（
telomere
）
。端粒起
着维持染
色体形态结构的稳定性和完整性的作用。在某些染色体的
6
长、短臂上还可见凹陷缩窄的部分，称为次级缢痕（
secon
dary
constriction
）
。
人类近端着丝粒染色体的短臂末端有一球状结构，
称为
随体（
satellite
）
。随体柄部为缩窄的次级缢痕，该部位与核仁的形成
有关，称为核仁形成区或
核仁组织者区（
nucleolus organizing region
，
NOR
）
（图
9-5
）
。核仁组织者区含有核糖体
RNA
基因
18S
和
28S
的
rDNA
，其主要功能是转录
rRNA
，参与核糖体大亚基前体的合成。
图
9-5
中期染色体的形态特征
染色体上的着丝粒位置是恒定不变的，根据染色体着丝粒的位置
可
将
染
色
体
分
为
4
种
< br>类
型
：
①
中
着
丝
粒
染
色
体
（
met
acentric
chromosome
）
< br>，
着丝粒位于或靠近染色体中央。
若将染色体全长分为<
/p>
8
等份，则着丝粒位于染色体纵轴的
1/
2
～
5/8
之间，着丝粒将染色体分<
/p>
为
长
短
相
近
的
两
个
臂
；
②
亚
中
着
丝
粒
染
色
体
（
submetacentric
chromosome
）
，着丝粒位于染色体纵轴的
5/8
～
7/8
之间，着丝粒将染
色体分为长短不同的
两个臂；③近端着丝粒染色体（
acrocentric
ch
romosome
）
，着丝粒靠近一端，位于染色体纵轴的
7/8
～末端之间，
短臂很短；④端着丝粒
染色体（
telocentric chromosome
）<
/p>
，着丝粒位于
染色体的末端，没有短臂。人类正常染色体只有前三
种类型，即中着
丝粒染色体、亚中着丝粒染色体和近端着丝粒染色体三种（图
9-6
）
。
图
9-6
人类染色体的
3
种类型图解
三、性别决定及性染色体
人类性别是由细胞中的性染色体所决定的。在人类的体细胞中
有
23
对染色体，其中
22
对染色体与性别无直接关系，称为常染色体
（
au
tosome
）
。
常染色体中的每对同
源染色体的形态、
结构和大小都基
本相同；而另外一对与性别的
决定有明显而直接关系的染色体，
X
染
色体和
Y
染色体，称为性染色体（
se
x
chromosome
）
。两个性
染色体
7
的形态、结构和大小都有
明显的差别。
X
染色体的长度介于
C<
/p>
组第
6
号和第
7
号染色体之间，
而
Y
< br>染色体的大小通常与
G
组第
21
号和
22
号染色体相当。男性的性染色
体组成为
XY
，而在女性细胞中的性染
色体组成为
XX
，即男性为异型性染色体，女性为同型性染色体
。这
种性别决定方式为
XY
型性别决定
。因此，在配子发生时，男性可以
产生两种精子，含有
X
染色体的
X
型精子和含有
Y
染色体的
Y
型精
子，
两种精子的数目相等；
而女性则由于细胞中有两条
相同的
X
染色
体，因此，只能形成一种
含有
X
染色体的卵子。受精时，
X
型精子与
卵子结合，形成性染色体组成为
X
X
的受精卵，将来发育成为女性；
而
Y
型精子与卵子结合则形成性染色体组成为
XY
的受精卵，
发育成
为男性。所以人类的性别是精子和卵
子在受精的瞬间决定的，确切地
说是由精子决定的。在自然状态下，不同的精子与卵子的
结合是随机
的，
因此人类的男女比例
大致保持
1
∶
1
。
很显然，性别决定实际上是由精子中带有的是
X
染色体还是
Y
染色体所决定
的，而
X
染色体和
Y
< br>染色体在人类性别决定中的作用
并不相等。一个个体无论其有几条
X
染色体，只要有
Y
染色体就
决
定男性表型（睾丸女性化患者除外）
。因为
< br>Y
染色体的短臂上有一个
决定男性的基因，即睾丸决定因
子（
testis-determining
factor<
/p>
，
TDF
）
基因
，
TDF
基因是性别决定的关键基因。性染色体异常的个体，如
核
型为
47
，
XXY
或
48
，
XXXY
等，他们的表型是男性，但却是一个不
正常的男性。
没有
Y
染色体的个体，其性腺发育基本上是女性特征，
即使只有一条
X
染色体如核型为
45
，
X
的个体，其表型也是
女性，
但却是一个表型异常的女性。
目前认
为人类
Y
染色体是由两个在遗传学上明显不同的部分组
成，
即拟常染色体区域和
Y
特异区域所组成。
拟常染色体区域位于
X
< br>和
Y
染色体的短臂末端，是
X<
/p>
和
Y
染色体的同源区，
< br>X
染色体和
Y
染色体之间可以在
拟常染色体区域重组，此区内的交换并不表现典型
的连锁关系。通过重组分析可以绘制该
区域的基因图。
Y
特异区域在
正常情况
下不与
X
染色体发生重组，
在减数分裂
中作为一个整体分离
并编码几个基因，睾丸决定因子基因位于这个区域内，这些基因对性
8