诺贝尔奖昼夜节律
朝代的先后顺序-
2017
诺贝尔奖昼夜节律
2017
年诺贝尔生理学与医学奖授
予杰弗理·
霍尔
（
Jeffrey
C. Hall
）
、
< br>迈克尔·
罗斯巴殊
（
Micha
el Rosbash
）
，
与迈克尔·
杨
（
Michael W. Youn
g
）
，以表彰他们发现了昼夜节律的分子机
制。
这项研究到底讲了什么呢？
地球上的生命都适
应了这颗星球的自转。很多年前我们就已经知道，包
括人类
在内的各种生物都拥有一个内在的生物钟来帮助它们预测
和适应一天的规则节律。但是这个生物钟究竟是怎样运作的
呢？
杰弗理·霍尔（
Jeffrey
C. Hall
）
、迈克尔·罗斯巴殊
（
Michael
Rosbash
）和迈克尔·杨（
Michael W. Yo
ung
）深入
钻研了我们的生物钟，并且阐释了它内在的原理。
他们的发
现阐释了植物、动物以及人类如何调节自己的生物节律，使
其与地球的旋转保持同步。
今
年的三位诺奖得主使用果
蝇作为生物模型，分离出了一个控制生物正常昼夜节律的基
因。他们发现这种基因可以编码一种蛋白质，这种蛋白质夜
间在细胞
内聚集，白天降解。他们随后确定了这个生物钟的
其他蛋白质成员，发现了这个细胞内自
我维持的钟表受怎样
的机制控制。我们现在也认识到，其他多细胞生物（包括人
类）的生物钟也遵循相同的机制。
我们的生物钟以非同
寻常的精密程度，使我们的生理机制适应每天截然不
同的各
个时段。生物钟调控着一些关键机能，如行为、激素水平、
睡眠、体温以及新陈代谢。我们的健康安乐会因为外部环境
和内部生物钟不匹配而受到
影响，比如旅行跨越了几个时
区，就会体会到“时差感”
。有一
些迹象表明，如果生活方
式和我们内部时钟要求的节律之间有慢性的不匹配，那么这
样的不匹配就和多种疾病发病率的增加存在相关。
我们
的生物钟
大多数生物有机体对于环境变化会作出预测
< br>和适应。
在十八世纪，
天文学家让
-
雅克·
道托思·
麦兰
（
Jean
Jacquesd
’
Ortous
de Mairan
）
研究了含羞草
属植物，发现植
物的叶子在白天朝着太阳舒展，而黄昏则闭拢。他想知道如
果把植物长时间置于黑暗之中会怎么样。结果发现，不管有
无阳光，叶子都继
续维持它们正常的昼夜节律（图
1
）
。
植物
似乎是有它们自己的生物钟的。
图
1
一个内源性生物
钟。含羞草植物的叶片在白天朝向太阳展开，但在黄昏时合
拢（图片上半部分）
。让
-
雅克·道托思·麦兰将这些植物
放
置在持续黑暗的环境中（图片下半部分）
，发现叶片仍然保<
/p>
持着它们平时的昼夜节律，即使没有光线变化也是如此。
其他研究者发现，不只是植物，动物和人类也同样拥有生物<
/p>
钟，帮助我们在生理上为一天的波动做好准备。这种规律的
适应被
称为昼夜节律（
circadian rhythm
）
，源自拉丁文词汇
“
circa
”
（意为“大约”
）以及“
d
ies
”
（意为“一天”
）
。但我
们内源性的昼夜生物时钟究竟如何工作，这还是个谜。
在
20
世纪
70
年代，西莫尔·本泽尔（
Seymour Benzer
）和
他的学生罗纳德·科诺
普卡（
Ronald Konopka
）提出，是否
有可能找到控制果蝇昼夜节律的基因。他们发现，有一个未
知基因中的突变
会扰乱苍蝇的昼夜节律。
他们将这个基因
命名为
period
（周期）
。<
/p>
但是，这个基因是如何影响昼夜节
律的
呢？
今年的三位诺贝尔奖得主也在
研究果蝇，他们
的研究目标是弄清生物钟究竟是如何运作的。
1
984
年，
波士
顿布兰戴斯大学的杰弗
理·
霍尔和迈克尔·
罗斯巴殊的团队，
以及在纽约洛克菲勒大学的迈克尔·杨，成功地分离出了
period
< br>基因。接着，杰弗理·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊的研
究发现，
被
period
基因编码的
PER
蛋白在夜间累积，
在白天
降解。就这样
，
PER
蛋白水平在
24
小时周期内与昼夜节律
同步震荡。
自调节的生物钟机制
下一个关键目标便
是弄清楚这种昼夜
振荡是如何产生和维持的。杰弗理·霍尔
和迈克尔·罗斯巴殊猜测，
PER
蛋白阻断了
period
基
因的活
动。他们推论说，使用一个抑制反馈回路，
PER
蛋白应该可
以阻断其自身的合成，从而在一个连续的循环式节律过程中
自己调节自己的浓度（图
2A
）
。
图
2A
，
period
基因
反馈
调节的简化图示。这张图显示了
24
小时昼夜振荡中按顺序
发生的一系列事件。当节律基因
per
iod
活跃时，对应的信使
RNA
被生
产出来。信使
RNA
被转移到细胞质中，并作为模
板生产
PER
蛋白。
PER
蛋白在细胞核中累积，
period
基
因活
性受到抑制。
这导致了抑制反馈机制，
它是昼夜节律的基础。
这个机制十分迷人，但是谜题的某些部分仍不是很清楚。
为了抑制
period
基因的活性，
产生于细胞质中的
PER
蛋白质
必须达到细胞核，也就是遗传信息存在的地方。杰弗理·霍
尔和迈克尔·罗斯巴殊证明，
PER
蛋白在晚上会
在细胞核里
积累，但是它是怎么去到这里的？
1994
年，迈克尔·杨
发现了第二个不受时间影响的控制生物钟的基因“
timeless
”
负责编码
TIM
蛋
白；而
TIM
蛋白是正常昼夜节律所需的。
他以十分优美的工作揭示，当
TIM
蛋白与
PER
蛋白结合在
一起之后，它们就能进入到细胞核中
，在那里阻断了
period
基因的活性，让这个抑制反馈回路
得以闭合成环（图
2B
）
。
图
2B
一个简化的昼夜节律钟的分子组成。
这样一个反
馈调控机制解释了细胞蛋白水平的振荡是怎么产生的
，但问
题还没完全解决：这种震荡的频率又是受什么控制的呢？迈
克尔·杨则发现另一个基因“
doubletime
”所编码
的
DBT
蛋
白可以延迟
PER
蛋白的积累。
这让人们得以一窥细胞是如何
调节其蛋白振荡以更好地匹配
24
小时周期
。
三位诺奖
得主的这个范式转移级别的发现，奠定了生物钟关键的机制
基础。
接下来几年，
生物钟机制中的其他分子元件也被发现，
解释
了生物钟的稳定性及功能。例如，今年的诺奖得主们发
现了激活周期基因的需要的另几个
蛋白，以及光让生物钟同
步所需的蛋白。
给人类的生理机制计时
生物钟涉及
到我们复杂生理机制的多
种方面。我们现在知道了包括人类
在内的所有多细胞生物都使用了类似的机制来控制昼夜
节
律。我们的大部分基因都受到生物钟的调节，因此，一个精
心
校准过的昼夜节律会调整我们的生理机制来适应一个昼
夜内的不同阶段
< br>（图
3
）
。
自从三位获奖者做出这些开拓性的
发现以来，昼夜节律生物学已经发展成为一个广泛
而高度活
跃的研究领域，对我们的健康和幸福有着重要影响。
图
3
生物
钟让我们的生理能够预测并适应一天的不同阶段。我
们的生物钟可以帮助调节睡眠、进食
、激素释放、血压和体
温。
今年的诺贝尔奖，也同样是鼓励开放与合作的一个
奖项——生理学奖的
三位获奖人，原本是独立地成功克隆了
关键基因，之后又走到一起合作研究的。
据霍尔回忆，
那时
霍尔实验室里的一名女研究员希望向杨借用
TIM
蛋白
的抗体，结果杨第二天就将抗体送到了霍尔的实验室。在收
到抗体时，女
研究员非常惊讶：
“啊？这才第二天啊，这是
怎么回事？”霍尔
回答：
“更好的时代已经来了。
”
——
迈克尔·杨用行动表明，科学家
们独占研究材料、为了竞争
而保密的愚昧时代已经过去。今后是开放和合作的时代。
不论你是今晚打算熬夜，还是计划明天
准时早起，都请花几
秒钟念一下这三个名字：
杰弗理·
霍尔
（
Jeffrey C. Hall
）
1945
年生于美国纽约。他
1971
年于西雅图市华盛顿大学取
得博士学位，
1971
年～
1973
年在帕萨迪纳市加州理工学院
做博士后研究，
1974
年入职沃尔瑟姆市布
兰迪斯大学。
2002