详谈药物在中心室平均滞留时间的计算方法
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详谈药物在中心室平均滞留时间的计算
方法
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/p>
如意！
在药物动力学分析中，隔室模型与非隔室模型分
析方法经常相互配合使用，以最大程度的挖掘隐藏在
数据中的有用信息。在非
隔室模型分析中，平均滞留
时间
(mean
residence time
，
MRT)
是表征药物在体内滞
留时间长短的一个重要参数，一般采用
AUMC
与
AUC
相除
(MRT = AUMC /AUC)
< br>的方法进行求算。
由
于上述计算方法要求给药与观测隔室
必须为同一隔
室，且消除必须符合一级过程，所以只适用于静脉给
药且一级消除的数据。国内部分研究在应用此法时并
未考虑给药方式而出现了误用的现
象，影响了对药物
体内行为的正确判断。该法得到的
MRT <
/p>
为药物在整
个机体的
MRT
，对于分布过程较为缓慢的药物来说，
不能区分药物在血液与深部组织中的滞
留时间。笔者
的目的在于提供一种求算药物在中心室平均滞留时间
(mean residence timein central compartment
，
MRTc)
的
方法，该法的
创新之处在于
:
①不受线性消除的约束，
可应用于具有非线性动力学特征的药物
;
②不受给药
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方式的影响，对不同的给药方式均可得到一致的计算
结果
;<
/p>
③对于体内行为存在着多隔室特征的药物来说，
该法可将药物在中
心室的滞留时间从整个机体的滞留
时间中剥离出来，区分药物在不同隔室的滞留行为，<
/p>
有助于对药物在体内滞留时间的深入理解。
1
平均滞留时间的原理
当药物通过静脉注射的方式引入机体以后，对于
进入机体的某一个药物分子来说，在体内滞留的时间
是很难预测的，它可能<
/p>
1 min
之内就被排出体外，也
可能
在体内滞留几天甚至更长时间。而
MRT
则是一
个药物分子在体内滞留的平均时间，即所有药物分子
在体内滞留的时间之和，除
以药物分子总数。通过下
面的比喻很容易理解
MRT
的含义
:
假设某新开业的宾
馆要统计一周之内客人平均的住宿时间，此周共入住
20
位客人，且这
20
位客人在此周内全部退房离开。
药物的
MRT
原理与上述比喻一致，客人即为药
物分子，住宿时间即为滞留时间，总共住宿时间为
总
的滞留时间，平均每位客人的住宿时间为药物的
MRT
。
2
经典的平均滞留时间计算公式的推导
2. 1
血管内给药一级消除对于
静脉给药且以一级
动力学消除的药物，消除的药物分子数量的微分方程
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如下
:dNedt = k·
N
(1)Ne
是消除的药物分子数，
k
是一
级消除速率常数，
N
是体内的药物分子数，上式可变
换如下
:dNe
= k·
N·
dt
(2)dNe
表示在
dt
这一时间段
内，
消除的药物分子数为
k·
N·
dt
，乘以从体内消除的时间
t
，
k·
N·
dt·
t
即为这组药物分总的滞留时间。所有药物
分
子
总
的
滞
留
时
间
为
时
间
从
0
到
∞
的
积
分
k·
N·
t·
dt
，
MRTiv
为总的滞
留时间除以药物分子总数
假定药物的摩尔质量
为
M
，阿弗加德罗常数为
NA
，
则
N = NA·
XM(4)Nt =
NA·
XtM(5)X
和
Xt
分别为体内药量与给药总量，
将
(4)
和
(5)
代入
(3)
，等式右侧的分子分母同除以
NA/
M
，即
可
简化得
到
Xtk·
V(11)MRTiv =
AUMCAUC(12)
公式
(12)
仅适用于
静脉注射且符合一级消除的药物。对于恒速静脉滴注
给药方式，
AUMC /AUC
包含了药物的平均滞留时间<
/p>
和平均滴注时间，由于滴注为零级过程，药物分子进
入体内的平均
时间为滴注时间
(t)
的一半。
MRT
if
=
AUMCAUC = MRTiv +
t2(13)
2. 2
血管外给药一级消除对于血管外给药的平均
滞留时间
< br>(MRTni)
，用
AUMC
/AUC
的计算结果包含
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了药物的吸收过程，
它是该药物
MRTiv
与平均吸收时
间
(mean absorptiontime
，
MAT)
之和
:MRTni =
MRTiv +
MAT (14)
若药物的吸收过程符合一级
动力学，
则
:MAT
=
1ka(15)MAT
的含义与
MRT
相近，
即每个药物分子
吸收进入机体所需的平均时间。此外
，对于口服片剂
来说，有学者将药物的吸收过程分为药物的崩解、溶
解和吸收
3
个过程，
此时这
3
个过程可分别用平均崩
解时间
(
mean disintegration
time
，
MDIT)
，平均溶解
时间
( mean
dissolution time
，
MDT)
和
MAT
表示。
同
理，若药物的崩解和溶解过程符合一级动力学过程，
则<
/p>
MDIT
和
MDT
< br>分别表示每个药物分子崩解和溶解
的平均时间。符合线性动力学的药物有其固有的
MRT
，不会因给药途径的改变而发生变化，所以用
AUMC /AUC
求算
MRT
时应予注意，只有
MRTiv
才
是药物真正在体内的
MRT
。
3
药物在
中心隔室平均滞留时间的计算公式
推导基于
MRT
的原理，对药物浓度
-
时间曲线进
行适当转换，
将浓度数据转换为药物分子数量的数据。
转换后的曲线为药物分子数量
-
时间曲线，
曲线上的点
< br>表示不同时间滞留的药物分子数量
(
此情景类似于客
人住宿，
不同的时间住宿客人的数量
)
，
将药物分子数
量
-
时间曲线进行积分，
即可得到所有药物分子在中心
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隔室滞留的总时间。滞留总时间与中心室药物的分子
数量相除可得平均每个药物分子在中
心室的滞留时
间，即
MRTc
，具体推
导过程如下。首先将药物浓度
-
时间曲线中的浓度改为药物分子
的数量，即
:N
=
NA·
c·
VcM(16)c
和
Vc
分别为药物浓度和中心室的表
观分布容积，
此时的
N
为药物分子的数量。
将转换后
的药物分子数量
-
时间曲线进行积分即可得到药物分
子
在
中
心
室
滞
留
的
总
时
间
凡进入体内的药物分子均会
进
入
到
中
心
室
，
故
而
总
的
分
子
< br>数
为
:Nt
=
NA·
F·
DoseM(18)F
和
Dose
分别为药物的绝对生物利
用度和给药剂量，总的滞留时间除以总的分子数即得
药
物
的
NA·
c·
VcM
·
dtNA·
F·
DoseM(19)
简
化
得
:MRTc
=
AUC·
VcF·
Dose(20)
公
式
(20)
适用于求算血管内、
外给
药的单、
多室模型药物的
MRTc(
当为血管内给药时
F
= 1)
。当药物符合单室模型时，
Vc
为表观分布容
积，
对于符合多室模型的药物来说，
Vc
为中心室的表观分
布容积。国外一般将
AUC
理解为药物暴露，即
AUC
的大小直
接反映药物在体内的暴露量，它是一个表征
药物在体内存在的绝对量与时间的综合参数。
绝大多
数情况下我们只能得到药物的血药浓度，最终得到的
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